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Ce doit être la dernière mission d'Al Simmons (Michael Jai White) pour l'A-6, une organisation gouvernementale américaine dirigée par Jason Wynn (Martin Sheen). Pourtant, arrivé sur place, il réalise qu'il est tombé dans un piège, tendu par son chef, qui souhaite irradier la région à des fins expérimentales. Avalé par les flammes, Simmons se réveille, cinq ans plus tard, horriblement brûlé. C'est là qu'il rencontre un être mystérieux, le Clown (John Leguizamo), qui lui apprend qu'il est devenu Spawn. Frappé d'amnésie, ce dernier n'a que quelques bribes de souvenirs, dont celui de sa femme, Wanda (Theresa Randle), remariée depuis. Désireux de la revoir, il signe un pacte avec Malebolgia, le seigneur des Ténèbres, devenant ainsi un membre de l'Armée des Enfers, en lutte contre la Lumière. Pendant ce temps, Wynn, assoiffé de pouvoir, a placé de par le monde des bombes contenant un virus mortel, le Heat-16, et s'est fait implanter, sur les conseils du Clown, un détonateur qui déclenchera leur explosion si son cœur s'arrête de battre. Un moyen de se protéger de Spawn, qui va tout tenter, aidé de ses nouveaux pouvoirs, pour éliminer son ancien chef.